乳腺癌的前世今生之「化学治疗&靶向治疗」——读《..._知乎_

这个系列的第一篇《乳腺癌的前世今生之「手术治疗」》和第二篇《乳腺癌的前世今生之「放射治疗」》分别对乳腺癌的手术治疗和放射治疗的发展简史做了介绍，而不一样的疗法总是跟人类对于科学的认知同步开发出来。

1 化学疗法的诞生

那些没有经过化学或药学训练的人，可能不会意识到治疗癌症到底有多难。程度几乎——并不完全是，只是几乎——像是要找到一种溶剂，它既可以溶解掉左耳，又能使右耳完好无损。癌细胞与其前身正常细胞之间的差异，竟是如此地微小。

——威廉·沃格洛姆（William Woglom）

系统性疾病需要系统性的疗法，但是怎样的系统性疗法才可以治愈癌症呢？是否有一种药物，可以像显微外科医生实施药理乳房根除术一样，在切除癌细胞的同时又可使正常组织免受伤害？怎么可能有这样一种药物，可以贯穿整个身体，却仅仅攻击患病的器官呢？

学界将药物能分辨它的预期攻击标靶与其宿主的能力称为“特异性”（specificity）。在试管中杀灭癌细胞并不很困难：在化学世界中充满着各种有毒物质，即使极微量，也能在数分钟内杀死癌细胞。困难的是要找到一种能选择标靶的毒药，它既能杀死癌细胞，又不伤害患者。不具备这种特异性的全身治疗无异于一颗滥杀无辜的炸弹。抗癌毒素要想变成有效的良药，就得像一把极其灵巧的刀，可以选择性地切除癌症部位而保全患者。

人们寻觅这种具有分辨敌我性能的系统性抗癌药物，却因对另一类完全不同的化学品的搜寻而加速了步伐。19世纪中期，英国纺织工业的繁荣带动了染色工业的兴盛。纺织业需要专业的化学家来溶解漂白剂和清洁剂，监督染料的提取，并找到加快着色的方法。

1856年，就读于其中一所院校的18岁学生威廉·珀金（WilliamPerkin）无意间发现了一种后被誉为“染料中的圣杯”的化学染料，它可以由最普通的化学品简单合成。这种新型化学物质运用在染色中还具有不会褪色，也不易扩散的特性。珀金把它称作苯胺紫（anilinemauve）。虽然苯胺紫是在英国发现的，但是染料的制造却在德国达到了顶峰。

最初，德国纺织业的化学家只在染料工业的范畴内从事研究和制造。但随着染料工业的大获成功，化学家不仅合成染料和溶剂，还开始向整个新型分子的领域进军，开发包括酚、醇、溴化物、生物碱和酰胺等自然界没有的化学物质。到了70年代后期，德国的合成化学家创造出大量的化学分子，但他们并不知道这些分子该用于何处。“实用化学”产业几乎成了一幅讽刺画——为自己争相创造出来的产品竭力寻找实际的用途。

1878年，莱比锡城一名24岁的医学院学生保罗·埃尔利希（PaulEhrlich）在寻找论文课题时，提出使用服装染料（即苯胺和它的有色衍生物）给动物身体组织染色。埃尔利希原本只是希望动物组织染色后可以更容易地在显微镜下观察。但出乎意料的是，染色后的组织并非一团模糊。苯胺衍生物只对细胞进行了局部染色，某种特定结构因着色被突显出来，而其余部分则被忽略。这种染料似乎可以区分藏在细胞中的化学物质，与其中一些结合，而放过其他部分。

这种分子特异性在染料和细胞的反应中表现得如此生动，让埃尔利希魂牵梦绕。但是埃尔利希越是广泛探索生物领域，就越是绕回到自己原来的观点。生物世界里充满了这样的分子——它们能够挑选出自己的伙伴，就像设计精巧的锁能匹配一把钥匙。毒素紧紧黏附着抗毒素，只显示出细胞特定部分的染色，能在一群混合的微生物中准确地挑出其中某类化学染色。埃尔利希推断，如果生物学是一场精心安排的拼图游戏，那么如果有某种化学物质可以区分细菌细胞和动物细胞，并且能够杀灭前者而不触及宿主，岂不更好？

一天深夜，埃尔利希参加完会议，在从柏林返回法兰克福狭窄的夜车车厢中，兴致勃勃地向另外两位科学家同行描述他的想法：“我突然想到……应当能够找到一种人工合成的物质，它可以针对某些疾病产生真正的、特异的疗效，而不仅仅是缓和病征……这种有疗效的物质，必须能直接消灭引起疾病的微生物；它不是通过‘远距离作用’，完全是在该化合物与寄生物紧密结合的情况下才发挥作用。这些寄生物只有在与化合物有特别关系、有特异亲和性时，才会被杀灭。”

当时，与埃尔利希同一车厢的学者已经打起盹来。但是，他在这节车厢中的激昂陈辞却以其纯粹、根本的形式道出了医学界最重要的思想之一。“化学疗法”——使用特定化学物质治疗疾病的这一观念，在这个午夜时分诞生了。

2 每一种毒都是化了妆的药

每一种药都是伪装的毒，16世纪内科医生帕拉赛苏斯（Paracelsus）如是说。但是癌症的化学疗法在消灭癌细胞的痴迷中，却逆向应用了帕拉赛苏斯的逻辑：每一种毒可能都是化了妆的药。

细胞毒性疗法组成的无敌舰队整装待发，要更加猛烈地进攻癌症；与此同时，在舰队的一侧也传出了少数反对的声音。这些声音与两个常见的主题有关。

第一，持不同意见的人认为：不分青红皂白地化疗，就是在体内倒下一桶桶的有毒药物，这种方式绝非攻击癌细胞的唯一策略。与当时盛行的教条相反的是，癌细胞具有独特且特殊的弱点，使得它们对某些化学制剂特别敏感，并且这种化学物质对正常细胞只有极小影响。

第二，只有通过深入揭示每一种癌细胞的生物学机制，才有可能发现这类化学物质。针对癌症的疗法是存在的，但它们必须通过解决各种形式的癌症的基本生物学谜团，由下而上的才能办到；而不是自上而下，比如通过细胞毒性最大化疗法，或通过经验性地发现细胞毒药。攻击特定的癌细胞，需要从识别它的生物学行为、基因构成、独特的弱点开始。寻找神奇子弹要从理解癌症的神奇靶点开始。

1962年9月13日，帝国化学工业公司（ICI）才华横溢的英国化学家团队为名为“ICI 46474”或三苯氧胺（tamoxifen）的化学物质申请专利时，几乎无人注意。这项发明原本要作为一种避孕药：它是由激素生物学家阿瑟·沃波尔（Arthur Walpole）和合成化学家多拉·理查森（Dora Richardson）领导的ICI公司“生育控制计划”的团队完成的。他们最初设想鸟翼般的结构使三苯氧胺完美地栖息在雌激素受体打开的双臂上，成为一个雌激素的潜在刺激因子。但是结果截然相反，它非但没有开启雌激素信号，充当避孕药，还令人惊讶地在许多组织中切断了雌激素的作用。

沃玻尔了解切断雌激素跟乳腺之间的联系（摘除卵巢）后，可以导致乳腺癌细胞急剧萎缩的实验。因此，他推断ICI 46474可能是无用的避孕药，但该药有可能对雌激素敏感的乳腺癌有作用。

为了验证这一想法，沃波尔和理查德森决定寻求临床合作者。他们理所当然地想到了曼彻斯特的柴郡医院（Christie Hospital），这是世界著名的癌症中心，从帝国化学工业公司位于阿尔德雷（Alderley）园区的研究校区过去，穿过柴郡起伏蔓延的山峦，只需一段短暂的路程。并且，这里还有一位现成的合作者，玛丽·科尔（Mary Cole），曼彻斯特的一位肿瘤学家和放疗师，对乳腺癌特别感兴趣。科尔被患者和同事亲切地称为莫亚，她坚强好胜，一丝不苟，对患者鞠躬尽瘁。她的病房住满了晚期和转移性乳腺癌的女性患者，她们中的许多人正在快速地走向死亡。莫亚愿意尝试任何药物来挽救这些妇女的生命，即使是被遗弃的避孕药。

1969年夏末，科尔的实验在柴郡展开。46名患乳腺癌的妇女接受了ICI 46474片剂实验。科尔没抱太大的希望，认为部分人能有反应就不错了。但是，有10名患者几乎立刻产生了显著的反应。乳腺中的肿瘤明显萎缩，肺转移瘤缩小，骨痛消失，淋巴结也软化了。在这群受试妇女中，许多对药物产生反应的人最终复发了。但是，实验的成功是无可争议的，对这个原理的证明也名垂青史。取得成功的，不是以经验性试错法摸索发现的细胞毒药，而是针对癌细胞的特定通路设计的药物，促使转移性肿瘤得到缓解。

在癌症研究史上，第一次由一个核心分子逻辑把药物、药物靶向受体及癌细胞结合在了一起。

1986年，乌尔里希把Her-2探针送给斯拉蒙以测试样本上的癌症。数月后，斯拉蒙向乌尔里希报告他发现了一个独特的模式，不过他还没有完全理解。习惯于依赖某种基因生长的癌细胞在染色体中制造该基因的多个副本，达到扩增，这种现象就像一个瘾君子通过提高药物的剂量过瘾一样，被称为致癌基因的扩增。斯拉蒙在乳腺癌样本中发现了Her-2的高度扩增，但并非所有的乳腺癌都如此。基于乳腺癌染色的模式，可以把乳腺癌清楚地分为Her-2扩增标本和Her-2无扩增的标本，即Her-2阳性和Her-2阴性。

斯拉蒙对这种“开关”模式困惑不已，他派了一名助理去确定Her-2阳性肿瘤和Her-2阴性肿瘤的生物行为表现是否不同。这一探索取得了又一个异常的模式：发生乌尔里希基因扩增的乳腺肿瘤往往是更凶猛、更易转移、更容易致死的。Her-2扩增标记的肿瘤预后最差。

乌尔里希知道在哪里能找到关闭Her-2的药物。至20世纪80年代中期，基因泰克令人惊讶地将自己打造成类似一所大学的机构。南旧金山分校有院系、讨论会、讲座、社团，甚至有穿着牛仔裤的研究人员在草坪上玩飞盘。一天下午，乌尔里希走进基因泰克免疫科，该部门专门致力于研制免疫分子。乌尔里希想知道：是否有免疫研究人员能设计一种药物，通过结合Her-2而清除其信号。

1988年，基因泰克公司的免疫学家成功地生产了一种能结合和灭活Her-2的鼠抗体。乌尔里希从第一批抗体中挑了几瓶送给斯拉蒙，斯拉蒙就此展开了一系列关键实验。他用这种抗体治疗培养皿中Her-2过度表达的乳腺癌细胞，结果细胞停止生长，并且消退、死亡。更令人印象深刻的是，当他把Her-2抗体注射给体内有肿瘤的活小鼠时，肿瘤也消失了。这是他和乌尔里希所期望的最完美的结果。抑制Her-2在动物模型中奏效了。

现在，斯拉蒙和乌尔里希具备了癌症靶向治疗的所有三个基本要素：致癌基因、专门启动该致癌基因的癌症和专门针对它的药物。两人都期望基因泰克能把握这次飞跃的机会，生产出新的蛋白质药物，清除致癌基因过度活跃的信号。1990年夏天，基因泰克的成员“人化大师”保罗·卡特（Paul Carter）取得了骄人的成绩，他做成了一个完全人化的Her-2抗体，随时可以用于临床试验。这个抗体已经是一个潜在的药物，很快便被重新命名为赫赛汀（Herceptin）。这个名字融合了Her-2、拦截（intercept）和抑制剂（inhibitor）这三个英文单词。

一种新药就这样诞生了。

3 艰难诞生的新药成功了

1990年夏天，加利福尼亚州伯班克一位48岁的女子芭芭拉·布拉德菲尔德（Barbara Bradfield）发现自己的乳房中有一个肿块，腋下有一块隆起。活检证实了她的怀疑：她得了乳腺癌，而且已经扩散到淋巴结。她双侧乳房被切除，然后经历了七个月的化疗。她回忆说：“当我完成了所有这些，我感觉自己好像跨过了一条灾难之河。”

但是，还要跋涉更多的河流：另一个巨大的灾难击中了布拉德菲尔德的生活。1991年冬季，她怀有身孕的女儿驾车在离家不远的高速公路上遭遇了一场惨烈的交通事故，丧生时年仅23岁。几个月后的一个早晨，布拉德菲尔德麻木地坐在圣经学习班中，她的手指游移到她的脖子边缘，发现锁骨上方新出现了一个葡萄大小的肿块。她的乳腺癌复发并已转移——这几乎可以肯定，死神要来了。

1991年夏天的一个午后，布拉德菲尔德接到了斯拉蒙打来的电话，斯拉蒙介绍自己是分析她标本的研究员。他告诉了布拉德菲尔德关于Her-2的研究。她的肿瘤是他所见过的最大限度展现Her-2扩增的，并告诉她，他推出了一种抗体可以结合Her-2，她是新药物试验的理想人选。布拉德菲尔德已经生无可恋，拒绝了斯拉蒙。不过第二天一早，斯拉蒙又打来电话。他为自己的鲁莽道歉，但又说她的决定让他彻夜难眠。

对于布拉德菲尔德来说，斯拉蒙的第二个电话是一个不容错过的预兆；这次谈话刺穿了她包裹自己的钢盾铁甲。1992年8月一个温暖的早晨，布拉德菲尔德参观了斯拉蒙在加州大学洛杉矶分校的诊所。布拉德菲尔德在考虑了从基因到药物的进程后，同意加入斯拉蒙的试验。

包括布拉德菲尔德在内，共有15名妇女登记参加了1992年斯拉蒙在加州大学洛杉矶分校的临床试验，人数后来又扩大到37人。该药物结合标准的化疗药物顺铂一起以静脉注射的方式共同使用了九个星期，用来杀死乳腺癌细胞。为方便起见，斯拉蒙计划把所有的妇女安排在同一天、同一个房间进行治疗。这一实验非常具有舞台效果，舞台上是一群迫不得已的演员。一些妇女是被朋友和亲戚连哄带骗地带入斯拉蒙的试验的；其他人如布拉德菲尔德则是被恳求着加入的。

布拉德菲尔德脖子上的肿瘤，是这群病人中唯一能被人触碰、测量和观察到的肿瘤，因此它成为了这场试验的指南针。在第一天注射Her-2抗体的早上，所有的妇女都一个个过来感受这个肿块，用她们的手抚过布拉德菲尔德的锁骨。这是一个每周一次的特殊亲密仪式。首次输注该抗体两个星期后，这一群人再一次轮流来触摸布拉德菲尔德的瘤结，变化是不容置疑的。布拉德菲尔德的肿瘤已经明显软化、缩小。“我们开始相信，这里正在发生着什么！”布拉德菲尔德回忆说，“好运一下子重重地砸在了我们身上。”

试验两个月之后，她再次做了CT扫描，发现脖子上的肿瘤已经消失殆尽，转移到肺的肿瘤，无论在数量上还是规模上也都减少了。

1993年，芭芭拉·布拉德菲尔德完成了18周的治疗，幸存至今。

20世纪90年代，芭芭拉·布拉德菲尔德是最早得到赫赛汀治疗的妇女之一。赫赛汀专门针对乳腺癌细胞发起攻击。布拉德菲尔德是接受这种治疗后存活时间最长的幸存者者，体内已无癌症残留迹象。

结语

书搬到这，已经将《众病之王》这本书里面跟乳腺癌相关的治疗手段历史上有记载的发展史给梳理出来了。当然，这个书是癌症的传记，而并不仅仅是乳腺癌的传记，由于篇幅有限，我仅围绕乳腺癌这条主线来讲了手术治疗、放射治疗、化学治疗和靶向治疗，也是希望能够见微知著，让朋友们能对西医领域癌症的治疗手段的发展有一个整体的认识。

这段时间关于癌症治疗，比较热门的是CAR-T免疫细胞疗法在国内的推广，以及120万一针的药品进入商业保险。世界进入21世纪后，治疗技术快速发展，癌症已经从百年前的不治之症逐渐变成了一种慢性病。不过，人类对于癌症的认识其实仍然知之尚浅，能否攻克癌症仍然是一个未知数。

决定读这本书，是因为我初到保险行业，认识到癌症是重疾理赔率最高的一类疾病。对“癌症”产生了浓厚的兴趣，而到底什么是癌症呢？虽然可以上百度、知乎查相关的资料，非医学科班出身的我还是知之尚浅，通过阅读一本专注打开认知的新世界。

也把这本书推荐给有缘读到这篇文章的朋友。

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